Su obra De revolutionibus orbium coelestium ("Sobre la naturaleza cíclica de las trayectorias de los astros") se publica casi el mismo día de su muerte y le permite redescubrir el modelo propuesto por Aristarco: la Tierra gira
alrededor del sol (heliocentrismo) y de su propio eje.
Su idea, más racional y simple que el modelo geocéntrico de Ptolomeo, no proporciona mejores resultados prácticos que éste, pero produce el gran "giro copernicano" en la visión del universo.
Su obra De humani corporis fabrica ("De la estructura del cuerpo humano") constituye la primera obra fidedigna de anatomía humana, no sólo por sus detalladas descripciones, sino por sus exactas ilustraciones.
Su obra Alchemia ("Alquimia") puede considerarse el primer libro de texto de Química, ya que organiza los contenidos de la disciplina en tres aspectos:
Clasificación de técnicas y experimentos de laboratorio y descripción de aparatos.
Elaboración de manuales con recetas sencillas y claras.
Creación de un lenguaje sistemático y estandarizado para los nombres de las sustancias, que permitiese reconocerlas fácilmente (nomenclatura).